小微藻大用途①

　　編者按 微藻是一類個體微小、結(jié)構(gòu)簡單的植物。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，我們在食品、生物醫(yī)藥、材料、環(huán)保、能源，乃至航空航天等領(lǐng)域都能看見它的身影。小小的微藻究竟有著怎樣的本領(lǐng)讓它能在各領(lǐng)域表現(xiàn)出色？圍繞這個問題，生物版今日起特推出“小微藻大用途”系列報道，帶您看看微藻的“十八般武藝”。

　　結(jié)構(gòu)簡單、種類繁多的微藻，廣泛分布于海洋、淡水和土壤等生態(tài)系統(tǒng)。在這個“大家族”中，個別藻類憑借特殊結(jié)構(gòu)，有望在醫(yī)用領(lǐng)域一展所長。

　　近日，浙江大學(xué)周民教授團隊聯(lián)合哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授團隊，在國際期刊《自然·通訊》發(fā)表研究論文介紹，聯(lián)合團隊將鈍頂螺旋藻經(jīng)簡單的脫水—復(fù)水化處理，裝載上輻射防護藥物氨磷汀，制備出了可口服的螺旋藻—氨磷汀遞送系統(tǒng)。

　　動物試驗結(jié)果顯示，這一遞送系統(tǒng)在整個小腸內(nèi)表現(xiàn)出全面的防護作用，優(yōu)于游離藥物和腸溶性膠囊，能在不影響腫瘤治療效果的情況下防止放療導(dǎo)致的腸道損傷，延長生存期，還可避免氨磷汀的長期毒性，對腸道微生物群穩(wěn)態(tài)起保護作用。

　　“微藻種類龐大，約有3萬多種記錄在冊，目前只有超過15種微藻被用于醫(yī)學(xué)界。考慮到培養(yǎng)成本和應(yīng)用價值等條件，醫(yī)學(xué)中常用的微藻種類較多，包括藍藻門、綠藻門、紅藻門等。”周民告訴記者，由于微藻易獲取、易培養(yǎng)且具有獨特的表面結(jié)構(gòu)及豐富的活性物質(zhì)，在生物成像、藥物遞送、乏氧腫瘤治療、傷口愈合等方面有巨大的應(yīng)用價值。

　　利用活性表面 進行藥物遞送

　　“傳統(tǒng)藥物遞送系統(tǒng)具有藥物作用時間短、生物利用度差、合成困難等缺點。而微藻來源廣泛、培養(yǎng)成本低，活性表面大且可有效吸附功能分子、金屬元素等，近幾年已作為載體被廣泛用于藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。”周民說。

　　比如2020年4月，周民團隊在期刊《微尺度》發(fā)表成果，利用螺旋藻的特性，將小分子化療藥物阿霉素加載至螺旋藻上，合成載藥系統(tǒng)。研究顯示，螺旋藻帶有負電荷的表面可通過靜電吸附裝載帶正電荷的小分子藥物，其細胞膜上的水通道和連接孔也允許小分子通過并進入膜內(nèi)，顯示出了對藥物的較高負載效率。

　　腫瘤細胞在快速增殖中會消耗大量的氧氣，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部存在缺氧微環(huán)境，這是眾多腫瘤治療方法出現(xiàn)耐受現(xiàn)象的原因之一。靶向供氧到腫瘤部位，是提升放療和光動力治療效果的突破點之一。

　　含有豐富葉綠素的微藻，具備一定的生物傳感能力。近年來，許多科研人員著眼于利用微藻光合作用原位產(chǎn)氧，改善腫瘤組織內(nèi)部的乏氧情況，增強腫瘤治療效果。

　　“同時，微藻表面積較大，磁化硅藻可裝載大量藥物，并在磁場控制下實現(xiàn)靶向運輸和藥物緩釋。”周民介紹，團隊2年前曾研制出一款微納機器人，以微藻作為活體支架，附著磁性涂層，在外部磁場控制下，使其定向運動至腫瘤組織，再通過體外光照，讓微藻原位產(chǎn)生氧氣來減輕腫瘤乏氧微環(huán)境，提高放療效率。

　　光合作用產(chǎn)氧 促進傷口愈合

　　在傷口處涂些特制藥膏，再用激光照射處理，藥膏含有的微藻成分即可產(chǎn)生活性氧，會對使傷口感染的厭氧菌進行“阻擊”……這類方式如今已不鮮見。

　　傷口愈合可以分為炎性期、增生期和重塑期三個階段，每個階段都有氧氣的參與，其中細胞增殖、新生血管生成、膠原合成等修復(fù)活動尤其離不開氧氣。但傷口中普遍存在的血管破裂或收縮會妨礙供氧，導(dǎo)致組織缺氧，不利于傷口愈合。

　　浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院博士研究生張東曉表示，增加傷口局部的氧氣濃度能有效加快傷口愈合，以往臨床上采用的高壓氧療或局部氣體氧療等方法，對皮膚穿透性一般。微藻是天然的光合生物，在加快傷口愈合方面有用武之地。

　　目前，全球糖尿病患者人數(shù)眾多。但鮮為人知的是，其中約25%的糖尿病患者終生面臨慢性傷口不愈的風險。糖尿病患者往往會由于傷口缺氧，導(dǎo)致新生血管生成障礙，慢性傷口難以愈合，引發(fā)糖尿病足潰瘍，嚴重的甚至會迫使患者截肢。

　　2020年5月，南京大學(xué)胡一橋、吳錦慧團隊在國際期刊《先進科學(xué)》發(fā)表研究成果。團隊設(shè)計出一種由活性微藻水凝膠制成的產(chǎn)氧貼片，可以原位產(chǎn)生穿透皮膚的溶解氧，穿透效率較傳統(tǒng)局部氣態(tài)氧治療高近100倍。

　　經(jīng)實驗表明，該貼片遞送的溶解氧可以有效促進成纖維細胞的增殖、角質(zhì)層細胞的遷移以及內(nèi)皮細胞的血管分化，并促進糖尿病小鼠的慢性傷口愈合和皮瓣移植的存活。

　　張東曉介紹，國外已有科學(xué)家創(chuàng)造性地將基因修飾的萊茵衣藻植入外科縫線中，由此制造出的具有光合作用的縫線，能持續(xù)釋放氧氣及重組人源生長因子，有效地促進傷口愈合。近年來，對微藻制造縫線或貼片等的相關(guān)研究逐漸增多，經(jīng)由微藻制造的縫線或貼片成本低廉、合成簡單，具有較高的臨床轉(zhuǎn)化及商業(yè)化價值。

　　自帶熒光特性 輔助醫(yī)學(xué)成像

　　據(jù)了解，由于微藻中富含葉綠素等光合色素，具有熒光特性，因此無需任何額外熒光標記即可實現(xiàn)體內(nèi)的無創(chuàng)追蹤，是其作為藥物遞送載體的“加分項”。

　　“微藻具有‘診療一體化’的性能，可用于醫(yī)學(xué)影像引導(dǎo)下的診斷和治療，既能增強治療效果，又能持續(xù)監(jiān)測病灶發(fā)展。”張東曉舉例道，硅藻便是優(yōu)秀的生物成像材料，其外殼是由二氧化硅組成的六邊形微孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。2018年，國外研究人員利用硅藻精密的納米多孔結(jié)構(gòu)及光子晶體特征開發(fā)出用于超靈敏熒光免疫分析的生物傳感器，與具有同樣功效的非硅藻生物傳感器相比，光譜信號大大增強。經(jīng)動物實驗驗證，相較于傳統(tǒng)的表面增強拉曼散射免疫分析，這一傳感器對小鼠免疫球蛋白G的檢測精度提高了10—100倍。

　　距離臨床應(yīng)用 尚有一段距離

　　周民表示，越來越多的研究證明，微藻的不同給藥方式，包括口服、注射或外用等均具有良好的生物相容性和安全性，還可通過泌尿系統(tǒng)代謝排出體外。但目前微藻的醫(yī)用研究多局限于小鼠等小動物模型，距離真正臨床應(yīng)用還需更多數(shù)據(jù)支持。

　　此外，微藻的開發(fā)、培養(yǎng)和規(guī)模化生產(chǎn)也阻礙著微藻生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。據(jù)了解，微藻產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)受限于脫水和收獲兩個過程，藻類細胞顆粒尺寸不均、細胞膜表面較強的電負性以及生長頻率過快是這兩個過程主要面臨的挑戰(zhàn)。

　　周民表示，為解決以上問題，科學(xué)家們通常將浮選法應(yīng)用于微藻生產(chǎn)，該方法收獲效率高于88.8%，且易于實現(xiàn)微藻富集，具有操作性強、成本低等優(yōu)點。因此，正被嘗試運用于微藻的規(guī)模化生產(chǎn)。期待未來有更多的研究者投入微藻的相關(guān)研究，為促進人類健康作出貢獻。