我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)多細(xì)胞生物自噬的起始信號(hào) 

　　初步破解“細(xì)胞清道夫”形成之謎（新知）

　　本報(bào)記者 趙永新 《 人民日?qǐng)?bào) 》（ 2022年11月28日 第 17 版）

　　生物學(xué)界有一個(gè)重要的生理現(xiàn)象——細(xì)胞自噬。所謂細(xì)胞自噬，就是指細(xì)胞通過形成一個(gè)名為自噬體的雙層膜囊狀結(jié)構(gòu)，包裹細(xì)胞質(zhì)的一部分，并運(yùn)送到溶酶體，進(jìn)行降解及回收利用的過程。細(xì)胞自噬的功能主要有兩個(gè)：一是在脅迫環(huán)境下，自噬可以將一部分胞質(zhì)降解成氨基酸等，為細(xì)胞存活提供能量和物質(zhì)，這是細(xì)胞的一種自我存活機(jī)制；二是清除錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)、衰老或損傷的細(xì)胞器等“垃圾”，以維持細(xì)胞及機(jī)體的正常功能。因此，自噬體又被稱為“細(xì)胞清道夫”。如果自噬異常，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中的“垃圾”積累，從而引發(fā)多種疾病，比如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥（俗稱漸凍癥）等多種神經(jīng)退行性疾病。因此，對(duì)自噬的深入研究有助于揭示相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理，開發(fā)新的診療手段。

　　那么，多細(xì)胞生物中的自噬體這個(gè)“細(xì)胞清道夫”是怎么形成的？中科院生物物理所張宏課題組前不久在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了他們的最新研究成果，在國際同行中引發(fā)關(guān)注。該研究表明，細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的鈣瞬變是自噬的起始信號(hào)，進(jìn)而開啟了研究自噬起始的新方向。

　　張宏介紹，自噬過程在多細(xì)胞生物中高度保守。而且，多細(xì)胞生物自噬遠(yuǎn)較單細(xì)胞酵母自噬復(fù)雜，包括多個(gè)特有的步驟。比如，在多細(xì)胞生物中，自噬體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不是溶酶體上形成。由此可以推斷，多細(xì)胞生物自噬體的形成存在未知的重要參與基因。找到一個(gè)適用于遺傳篩選的多細(xì)胞生物模型進(jìn)行新自噬基因的篩選，對(duì)于深入探究這些過程的分子機(jī)制具有重要意義。

　　張宏課題組在研究線蟲胚胎發(fā)育過程中，發(fā)現(xiàn)來源于卵母細(xì)胞的P顆粒蛋白在胚胎發(fā)育中可以被自噬清除。這一發(fā)現(xiàn)建立了首個(gè)適用于遺傳篩選的多細(xì)胞生物自噬研究體系。利用該模型，課題組通過遺傳篩選，鑒定了多個(gè)多細(xì)胞生物特有的新自噬基因——EPG基因。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些新基因在多細(xì)胞生物自噬特有步驟中發(fā)揮作用，極大豐富了人們對(duì)多細(xì)胞生物自噬的理解。

　　張宏課題組發(fā)現(xiàn)，多細(xì)胞生物中，在自噬誘導(dǎo)條件下，F(xiàn)IP200/ATG13/ULK1復(fù)合物（對(duì)應(yīng)于酵母的ATG1復(fù)合物）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上形成凝聚體，然后招募下游自噬蛋白，進(jìn)而啟動(dòng)自噬體的形成。

　　那么，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)究竟釋放了什么信號(hào)、導(dǎo)致FIP200復(fù)合物形成凝聚體？這是自噬領(lǐng)域一個(gè)長(zhǎng)期懸而未決的科學(xué)難題。“經(jīng)過多年研究，我們找到了這個(gè)問題的答案。”據(jù)張宏介紹，他們的研究發(fā)現(xiàn)，自噬誘導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的鈣瞬變/鈣振蕩，從而引起FIP200復(fù)合物通過液—液相分離形成凝聚體。之后，F(xiàn)IP200凝聚體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白結(jié)合，并把凝聚體穩(wěn)定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，進(jìn)而形成自噬起始位點(diǎn)。他們?cè)诰�蟲中鑒定的新自噬基因EPG—4，則能控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外表面鈣離子振蕩的幅值、頻率和持續(xù)時(shí)間。

　　據(jù)該論文的第一作者、助理研究員鄭巧霞介紹，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣穩(wěn)態(tài)失衡與阿爾茨海默病等多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，該研究有助于闡釋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣失調(diào)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病中自噬異常的機(jī)理，為開發(fā)該類疾病的治療藥物和手段提供了新的科學(xué)基礎(chǔ)。